Liv uten valg: bra eller fare?

Liv uten valg: bra eller fare?

Alexey Kondrashov, Nadezhda Markina
"Trinity Option" nr. 23 (117), 20. november 2012

Alexey Kondrashov

En person i et sivilisert samfunn lever mer og mer sosialt og mindre og mindre biologisk. Han overvinne vellykket de begrensninger som naturen har pålagt ham: Han lever i noe klima, han mestere nye matressurser, har lært å bekjempe smittsomme sykdommer. Mange faktorer som tidligere måtte drepe et menneske, har nå sluttet å være dødelig for ham. Legene har lært å ta vare på for tidlige og svake nyfødte; vaksinasjon beskytter mot farlige infeksjoner, og i tilfelle infeksjon med infeksjonskamp antibiotika; samfunnet bryr seg om de syke og deaktiverte. Selv om alt dette virker ufullstendig, har sivilisasjonen radikalt forbedret en persons biologiske kondisjon – hans overlevelse i miljøet. Men mannen kan ikke komme vekk fra sin genetikk, og vi kan ikke endre prosessene som oppstår under disse forholdene. For å forstå hva som skjer med mennesket i dag og hva som venter på oss i fremtiden, har vi forsøkt ved hjelp av en evolusjonær biolog, doktor i biovitenskap Alexey Kondrashov, professor ved University of Michigan og fakultet for bioengineering og bioinformatikk ved Moskva State University, som ga en offentlig forelesning på All-Russian Science Festival 2012.

Når det gjelder evolusjonær biologi, har naturlig utvelgelse mindre og mindre innflytelse på den moderne mannen, det vil si en slik kraft som fjerner mindre tilpassede individer fra befolkningen, og gir dem mer passform, siden sistnevnte forlater flere avkom. "Det er et utvalg av positive og negative– forklarer Alexey Kondrashov. – Positivt utvalg favoriserer noen nye nyttige egenskaper. For eksempel var alle i befolkningen hvit, da en svart mutant dukket opp, viste dette trekket seg å være nyttig, og etter en stund kunne etterkommerne av denne svarte mutanten oversvømme hele befolkningen. Et negativt utvalg, tvert imot, favoriserer de gamle og vanlige egenskaper. Alle hvite og hvite skal være gode, men en mutasjon har skjedd, og svart har dukket opp, og svart er dårlig. Følgelig vil avkomene til denne mutanten ikke overleve, og det "svarte" genet vil fly ut av befolkningen. Darwin var hovedsakelig interessert i evolusjon, det vil si svake endringer, og han tenkte og skrev mest om positivt utvalg.Og om mange negative ideer tenkte Ivan Ivanovich Schmalhausen mye."Det er dette valget som har blitt svekket i den moderne mannen – ugunstige gener fra befolkningen flyr ikke ut, men samler seg. På nivå med det generelle konseptet har dette blitt klart i lang tid, men i de siste årene har takket være utviklingen av moderne forskningsmetoder det oppstått data som muliggjør kvantitativ vurdering av denne prosessen.

Feil i biomolekylær maskineri

Mutasjoner oppstår stadig i våre DNA-endringer. For dette er det ikke nødvendig med strålingseksponering eller kjemiske mutagenser – prosessen fortsetter spontant. "Som Buddha sa, er alt som består av deler ødelagt, – sier Kondrashov. "Før han gikk til nirvana, samlet han disiplene og snakket disse fire ordene. Anvendt på biologiske molekyler, Buddha var helt riktig, faktisk er de sammensatt av deler og kan kollapse. Og mutasjonsprosessen er en manifestasjon av tendensen til hele materielle verden til kaos."Mutasjoner er uunngåelige, siden DNA er et veldig langt molekyl (den totale lengden av alle genomiske molekyler i en menneskelig celle er omtrent en meter) en nukleotid tykk – det kan selvsagt ikke være perfekt.

Det er tre hovedkilder til mutasjoner. Den første er feilene som oppstår under replikering – dobling av DNA-molekylet. Hovedaktøren i denne prosessen er DNA-polymeraseenzymet. Etter at DNA-dobbeltkanten av DNA er oppløftet i to separate tråder, går DNA-polymerasen langs hver streng og samler et par til den ved å bruke den gamle strengen som en matrise. Det vil si hvis hun ser bokstaven A (adenin) på den gamle tråden, legger hun brevet T (tymin) til den nye tråden. "Men i omtrent ett tilfelle ut av 100 tusen, legger det feil bokstav, – forklarer Alexey Kondrashov. – Og det mest bemerkelsesverdige er at etter at hun legger til et brev, prøver hun umiddelbart å rive den av. Resultatet er at brevet blir feil med en sannsynlighet på ca. 10-5og hvis brevet er feil festet, vil det heller ikke bli revet av, med en sannsynlighet på 10-5. Så sannsynligheten for en mutasjon er ca. 10-10 brev for replikering. Prøv å skrive og være enig i at DNA-polymerase fungerer fint.«.

Imidlertid oppstår replikasjonsfeil med en sannsynlighet på 1010 brevet er hovedkilden til mutasjoner. Den andre kilden til mutasjoner er DNA-reparasjonsfeil.Reparasjon er reparasjon av skade, og skade er det som bryter molekylets kjemiske struktur, slik at DNAet forverres. Vi snakker for eksempel om å bryte en eller begge tråder, sy sammen trådene sammen ikke av svake hydrogenbindinger, men ved kovalente bindinger, slik at de ikke kan divergere etc. "I hver menneskelig celle oppstår flere hundre tusen spontane skader hver dag, – sier Kondrashov. – Og de må repareres, fordi ellers vil cellen dø. Og hvis noen feil oppstod som følge av reparasjonen, vil det også være en mutasjon"Den tredje kilden til mutasjoner er feil under rekombination under meiosis – reduksjon av cellefordeling som fører til dannelsen av diploide celler med et dobbelt sett med kromosomer, haploid, med et enkelt sett med kromosomer. Dette er et nødvendig stadium av modning av kimceller, og under rekombination når kromosomene byttes ut i biter – feil kan oppstå.

Hva og hvor mye

99% av mutasjoner er nukleotidutskiftninger, sier Alexey Kondrashov, for eksempel når cytosin (C) endres til guanin (G). Dette er kilden til en enkelt nukleotidpolymorfisme (enkelt nukleotid polymorfisme, SNP). I tillegg kan det være korte utfall med flere bokstaver eller omvendt korte innføringer av en eller to eller tre nukleotider.Oftere oppstår store hendelser – fallout eller innføring av 100 eller flere, noen ganger opptil en million nukleotider, eller snu et stykke DNA gjennom 180 °. Det er nødvendig å forstå at mutasjoner er langt fra alltid dårlige. Det er en kilde til genetisk variasjon, og uten mutasjoner ville det ikke være noen utvikling, noe som resulterte i at alt mangfoldet i den levende verden oppsto.

Med ankomsten av sekvenseringsmetoder har kostnaden for å bestemme sekvensen av nukleotider i fullgenomet, redusert radikalt. Og det var nye muligheter til å kvantifisere frekvensen av forekomsten av mutasjoner. Hvis tidligere, som Kondrashov husker, måtte han tilbringe flere år på å studere Drosophila vinger og velge mutanter, er det nå mulig å sekvensere genotyper av mor, pappa og mamma-datter for $ 300 og sammenligne dem. Som et resultat vil alle nye mutasjoner som oppstod under generasjonsendringen bli funnet, noe som betyr at de har oppstått i foreldrenes kjønnsceller. Når det gjelder mennesker, har mutasjonsraten i det menneskelige genomet, som forskere har beregnet, omtrent 10-8 per generasjon per nukleotid.

Fallgruver i genomet

Alle mennesker er forskjellige hverandre i en rekke eksterne og interne funksjoner. Og genetisk er to menneskelige individer forskjellig i ett brev av den genetiske koden for hver 1000 nukleotider. En forskjell per 1000 er ikke mye, da fruktluftene for eksempel har en forskjell per 100, og schizofilum i en sopp – en forskjell per 10, og dette er nå en absolutt rekord av genetisk mangfold. Likevel betyr det mye at mellom to menneskelige individer er det 35 millioner korte forskjeller, enkeltbrevsbytter. Men siden hver aminosyre er kodet av tre nukleotider (en triplett eller en kodon), fører ikke alle nukleotidsubstitusjoner i DNA til erstatning av en aminosyre i et protein, men bare den såkalte ikke-synonyme. Og slike ikke-synonyme substitusjoner, som fører til en forandring i proteinmolekylet, hver person i de proteinkoding-generende legene om 10 tusen. Omtrent 10% av dem er ikke ubrukelige, men skadelige, noe som reduserer treningen. Blant dem er dødelige. Biologer har funnet ut at både Drosophila og vertebrate dyr har et gjennomsnitt på en eller to dødelige mutasjoner per genotype. Organismen dør ikke fordi disse mutasjonene er i en heterozygot tilstand, dvs.mutantgenet dupliseres ved det normale gen på det parrede kromosomet. I tillegg bærer den humane genotypen i gjennomsnitt omtrent 100 store avsetninger og innsetting i DNA, hvis totale lengde er ca. 3 millioner nukleotider. Genotypen til Nobelprisvinneren, medforfatter av DNA-dobbelthelixmodellen av James Watson, som det viste seg under sekvenseringen, bærer det vanlige antallet svak skadelige mutasjoner og 12 sterkt skadelige mutasjoner som skjuler seg bak normale gener i heterozygot tilstand. Tydeligvis påvirket de ikke James Watsons fitness og suksess. Men hvis det er flere skadelige mutasjoner, og de ikke blir ryddet opp ved valg, vil balansen bli ødelagt, og treningen i den menneskelige befolkningen vil uunngåelig reduseres.

Som Alexey Kondrashov understreket, forsto Darwin dette problemet, som skrev: "I villager, de som er svake, enten i kropp eller sinn, dør raskt. Og de som overlever, viser vanligvis mektig helse. Og vi, siviliserte mennesker, gjør vårt beste for å forhindre denne elimineringsprosessen: Vi lager lyskilder for de mentalt retarderte, de funksjonshemmede og de syke, utsteder lover som støtter de fattige, og våre leger prøver sitt beste for å redde hver persons liv til den siste muligheten.Det er grunn til å tro at vaksinasjon har spart hundrevis av liv som ellers ville ha dødd fra kopper. Derfor fortsetter selv svake medlemmer av siviliserte samfunn å formere seg. Alle som er interessert i å avle dyr, vil ikke tvile på at det er ekstremt skadelig for den menneskelige befolkningen.«.

Modell av menneskeheten på fluene

Interessant, det viste seg å være mulig å bekrefte i eksperimentet. Et slikt eksperiment – på utelukkelse av valg – Kondrashov og hans kolleger satte opp 15 år siden. De modellerte levekårene til en moderne person på drosophila fluer. Par av fluer – mann og kvinne – ble plassert i separate "leiligheter" – reagensrør, der de ikke konkurrerte om mat med andre fluer, som skjer med "felles" gjenbosetting. Par har avkom, og biologer har begrenset antall egg som er lagt for å eliminere konkurranse mellom larver. Fra hver "familie" av fluer ble unge menn og kvinner tatt, blandet og blandet i nye "separate leiligheter". Utelukkelsen av seleksjon ble uttrykt i fravær av konkurranse og i det faktum at hvert par, uavhengig av genotypen, bragte samme antall etterkommere. Og så i 30 generasjoner.Hver 10. generasjon, evaluerte forskerne larvens kondisjon – deres konkurranseevne for mat i tøffe forhold. Resultatet – i løpet av forsøket (over 30 generasjoner), var larval-treningen mer enn doblet. Og i en generasjon, forskerne beregnet, falt det med 2%. Alexey Kondrashov mener at det i naturen ville ha blitt redusert enda mer enn i laboratoriet. "Jeg vil gjerne gjenta dette eksperimentet og strekke det i minst 100 generasjoner, fordi det er en hypotese at etter 100 generasjoner vil alle fluene dø«.

Det er håpet at forskere i nær fremtid vil kunne se hva som skjer med det menneskelige genomet. Når "1000 genomene" -prosjektet er fullført, vil de ha 1000 helt sekvenserte individuelle genomer (genotyper) i sine hender, som kan sammenlignes for mutasjoner. Og om ti år vil disse genomene allerede være en million. "Negativt utvalg distribueres av flere størrelsesordener mer enn positivt. Derfor er det grunnen til at etter en stund på grunn av positiv utvelgelse vil vi ha et stort hode og små hender, og vi vil alle være veldig flinke osv., Er alt et spørsmål om science fiction", – Alexey Kondrashov spesifiserer. Men hva som skjer med vår helse er et spørsmål. Men om ti år vil det være mulig å svare det mer eller mindre nøyaktig, fordi vi kan kvantifisere endringene som forekommer i den menneskelige befolkningen.

Om risikoen for sen farskap

Vi gjentar at frekvensen av mutasjoner i en person, som beregnet av genetikk, er om lag 10-8 per generasjon per nukleotid. Men det er interessant at menn og kvinner gjør forskjellige bidrag til mutasjonene til barna sine. Nemlig mottar barnet flere ganger flere mutasjoner fra far enn fra moren. Den første som viste denne forskjellen var den engelske genetikeren John Burdon Sanderson Huldain (John Burdon Sanderson Haldane), en av skaperne av den syntetiske evolusjonsteorien. Han undersøkte genetikk av hemofili – en arvelig sykdom, uttrykt i blodkoagulasjon. Det er kjent at genet som er ansvarlig for hemofili er på X-kromosomet. Derfor, kvinner som bærer et defekt X-kromosom i dette genet, lider ikke av hemofili, da de kompenserer det med et normalt gen på det parrede X-kromosomet, men deres X-kromosom overføres sammen med sykdommen til sønnen. Men spørsmålet er hvor oppstår denne mutasjonen,i kvinnelige eller mannlige kjønnsceller? Haldane betraktet begge varianter, og sammenlignet med sannsynligheten kom han til den konklusjon at størstedelen av mutasjoner i hemofili forekommer hos mannlige bakterieceller. En kvinnelig bærer mottar denne mutasjonen fra sin far og overfører den til sin sønn, som blir syk.

Senere analyserte forskere flere arvelige sykdommer assosiert med X-kromosomale gener, som for eksempel multiple endokrine neoplasier, akrocephalosindactyly. Og det viste seg at i de fleste tilfeller vises mutasjonen først i det manlige X-kromosomet. Som James Crow skriver (James F. Crow, artikkel i PNAS, 1997), i høyere primater, inkludert mennesker, er det gjennomsnittlig fem ganger flere mannlige mutasjoner enn kvinnelige mutasjoner.

Årsakene til denne ulempen er at mannlige og kvinnelige bakterieceller dannes forskjellig. Forgjengerne til eggene gjennomgår den vanlige celledeling (mitose) bare i embryonale perioden. En jente er født med et ferdig sett av umodne oocytter (oocytter av første rekkefølge), som i begynnelsen av hennes pubertet vekselvis går inn i reduksjonsdelingen, meiosis, og danner egg (oocytter av andre rekkefølge).Forgjengerne til spermatozoa – spermatogonia – er aktivt mitotisk delt i testene fra pubertet til alderdom. Som et resultat går egget gjennom 25 mitoser, som kulminerer på meiosis, og antall mitoser hvorav sædemidlet passerer før meiose, avhenger av alder av mannen. Hvis han er 18, er den omtrent 100 mitoser, og hvis han er 50, så om 800 mitoser. Og jo flere celledeler, jo flere DNA-replikasjoner, jo flere mutasjoner.

Fra dette følger at antall mutasjoner som et barn mottar fra en far, i stor grad påvirkes av sin fars alder. Denne konklusjonen er ikke ny. Som Alexey Kondrashov forklarer, kom Wilhelm Weinberg først til ham (Wilhelm Weinberg), en tysk lege, en av oppdagerne av den grunnleggende loven om populasjonsgenetikk (Hardy-Weinberg-loven). Men nå kan dette mønsteret bekreftes ved direkte forskning, siden det har blitt mulig å sekvensere genomet og telle antall mutasjoner. I august 2012 i natur publisert en artikkel av islandske forskere (første forfatter – Augustine Kong (Augustine Kong)), som beskriver resultatene av en fullstendig genomanalyse av 78 familier. Hver familie sekvenserte fadens, morens og barnets genom. Og sammenlikne dem hverandre, beregnet de hvor mange nye mutasjoner barnet kjøpte.Det viste seg at barnet får et gjennomsnitt på 15 mutasjoner fra moren, uansett alder. Og fra faren – avhengig av alder: hvis faren er 20 år – 25 mutasjoner, hvis 40 år – 65, og hvis 50 år – 85 mutasjoner. Det vil si at hvert år av fars liv legger til to nye mutasjoner til barnet. Konklusjonen av arbeidets forfattere: Menn som utsettes for fødsel av et barn i en sen alder, bør revurdere deres livsplaner. Og akkurat nå i verden er det en tendens til en senere faderskap. Hvis i 2004 var gjennomsnittsalderen for fedre 35 år, i 2007 oppnådde han allerede 40 år. Nesten hver tiende nyfødte pappa er over 50 år gammel.

Jo flere mutasjoner, jo mer skadelige blant dem, forbundet med sykdommer. I flere studier er det oppnådd data som senere faderskap truer barnet med risiko for nevrologiske og psykiske sykdommer. Således, ifølge data oppnådd ved Brain Institute i Queensland, er barn på 50 år gamle fedre dobbelt så sannsynlig å lide av schizofreni og autisme enn barn av 20 år gamle fedre. I et eksperiment på mus har forskere vist at avkom fra gamle menn har muterte gener som er forbundet med schizofreni og autisme hos mennesker. Og ifølge forskere fra Tel Aviv University er fedre i alderen 55 år og eldre fem ganger mer sannsynlige å ha barn med Downs syndrom,risikoen for manisk-depressiv psykose hos et barn øker med 37%, og hver påfølgende 10 år øker risikoen for skizofreni hos et barn med 30%. I et papir publisert for tre år siden i natur, viser grafer av barnets kognitive ytelse mot foreldrenes alder. Det viser seg at for ung er en mor uønsket for barnets intellekt – opp til 20 år, og senere på hennes alder har det praktisk talt ingen innvirkning på dette nivået. Men med faderens alder, faller barnets kognitive ytelse: Hvis faren er 60 år gammel, er den forventede psykiske utviklingen av barnet 5% lavere enn for en 20 år gammel far. Resultatene kan stole på, da de er oppnådd på en meget stor prøve – mer enn 30 tusen barn. Den eldre far gir barnet 60 ekstra mutasjoner, sammenlignet med de unge, spesifiserer Kondrashov. Og det reduserer intellektuelle evner med ca 5%. Det ser ut til å være litt, men for befolkningen som helhet er vanlige små feil svært verre enn store, men sjeldne mangler. Det er praktisk talt ikke noe valg mot de svake mutasjonene hos mennesker, de påvirker absolutt ikke antall barn. Og som et resultat, akkumuleres de i befolkningen.

Spørsmålet oppstår: Hva med Downs syndrom – en konsekvens av et ekstra kromosom – hvor sannsynligheten som vi vet øker med mors alder? Tilsynelatende skyldes dette at kromosom-nondisjeksjon skjer under den siste delen av meiosis, svarer Aleksey Kondrashov. Husk at denne divisjonen allerede forekommer i den voksne kroppen til en kvinne. Men det kan skje i spermatozonen, og det er et faktum at en viss mengde Down syndromer ikke oppstår fra moren, men fra faren: "En nylig publisert artikkel tok 90 individuelle spermatozoa og sekvenserte dem, to av dem viste seg å være aneuploid – de hadde det ekstra kromosomet. Så alt dette skjer hele tiden, bare vi ser det ikke, for vanligvis dør disse sædceller i de tidlige stadiene."

Så hva skal jeg gjøre?

Hvordan håndtere dette problemet er et vanskelig spørsmål, først og fremst fordi det påvirker etiske problemstillinger. "Jeg vil i utgangspunktet ikke gi noen anbefalinger, for i etiske saker har forskere ingen spesiell kunnskap – sier professor Kondrashov. – Jeg vet fakta, og hva er bra, det som er dårlig, jeg vet eller ikke vet så mye som noen annen person. " Anvendelse av kunstig utvelgelse til mennesker er fascisme, og den tvungne sterilisering av om lag 400 tusen mennesker i nazistiske Tyskland blir anerkjent som en forbrytelse mot menneskeheten. En annen ting er genetisk rådgivning, som vil tillate deg å unngå å ha et barn med en arvelig sykdom, selv om i dag kun de vanskeligste av dem kan bli avskåret på denne måten. I fremtiden er det sannsynlig at alt vil være kjent om barnet, inkludert hans intellekt og forventet levealder.

Kondrashov tror kanskje, at vi en dag vil lære å "rense" genomet fra skadelige mutasjoner, og returnere den til den "ideelle tilstanden": "Nå høres det ut som en fantasi, men for 50 år siden og sekvensering for to tusen dollar så fantastisk ut." Ifølge ham vil menneskeheten møte dette problemet i nær fremtid og vil bli tvunget til å løse det på en eller annen måte. I mellomtiden kan du i det minste redde barnet ditt fra risikoen for sen farskap – menn kan fryse deres sæd i en ung alder, slik at de senere kan bruke den når det trengs. Og gjennom hele livet å være "evig unge" fedre.


Like this post? Please share to your friends:
Legg att eit svar

;-) :| :x :twisted: :smile: :shock: :sad: :roll: :razz: :oops: :o :mrgreen: :lol: :idea: :grin: :evil: :cry: :cool: :arrow: :???: :?: :!: