Mutert menneskehet: Det vi lærte om mutasjonene våre i de 15 årene av genomisk epoken • Alexander Markov • Vitenskapsnyheter om "Elementene" • Genetikk, medisin, evolusjon

Mutert menneskehet: Det vi lærte om mutasjonene våre i 15 år av den genomiske æra

Fig. 1. Mengden av mutagenese i forskjellige organismer. Vertikal akse – nukleotidsubstitusjonene (per milliard basepar per generasjon), horisontal – Størrelsen på genomet (i millioner av basepar). Venstre diagram – virus og prokaryoter, høyre – eukaryoter (den høyre grafen viser også gjennomsnittlige verdier for bakterier og arkea). Rød linje tilsvarer nivået av mutagenese lik én mutasjon per gen per generasjon. Det er sett at i virus og prokaryoter, jo større genomet, jo lavere er mutagenesen, mens i eukaryoter observeres et omvendt forhold. Det ses også at pattedyr karakteriseres av et ekstremt høyt antall mutasjoner per gen per generasjon. Eubakterier – bakterier, Archaea – archaea, dobbeltstrengede DNA-virus, enkeltstrengede DNA-virus – virus som inneholder dobbelt- og enkeltstrenget DNA, RNA-virus – RNA-holdige virus, Pattedyr – pattedyr, Invertebrater – invertebrater, Planter – plant, Unicellular eukaryoter – unicellulære eukaryoter. Bilde fra artikkelen: Lynch M., 2010. Utvikling av mutasjonsraten // Trender i genetikk. V. 26. P. 345-352 (med endringer)

I de 15 årene som har gått siden den første grove avlesningen av det menneskelige genomet, har vår kunnskap om mutasjoner, som stadig oppstår i våre gener, økt mange ganger, og metodene for å studere dem har blitt mye mer effektive og mangfoldige. I en anmeldelse artikkel av amerikanske genetikere, publisert i tidsskriftet vitenskapoppsummerer studien av mutasjonsprosessen i Homo sapiens i det første tiåret og en halv av "genomisk tid".

Mutagenese er et av de mest fundamentale biologiske fenomenene. Uten unntak er alle levende vesener utsatt for mutasjoner. Tilfeldige endringer i DNA-nukleotidsekvensen forekommer både under replikasjon (reproduksjon) av DNA-molekyler, og i intervaller mellom replikasjonshendelser (for eksempel under virkningen av ultraviolett stråling og andre mutagene). De fleste mutasjoner korrigeres umiddelbart av spesielle DNA reparasjonssystemer, men selv de mest komplekse og perfekte reparasjonssystemene gir ikke hundre prosent beskyttelse.

Mengden av mutagenese er svært forskjellig i forskjellige organismer, men ingen av skapningene – fra virus til mennesker – er det ikke null. Dette faktum kan virke trivielt, men det krever faktisk en forklaring, og her er hvorfor.

Som regel er ikke-nøytral (påvirkning av fitness) mutasjoner mye mer skadelige enn nyttige. Dette skjer rent sannsynlig (se Anna Karenina-prinsippet). Følgelig vil jo lavere mutagenesen, jo høyere, andre ting som er like, være den gjennomsnittlige egenskapen til etterkommerne av denne organismen.Utvalget ser derfor ut til å alltid bidra til å redusere mutagenesenes hastighet. Under sin tiltak skal det utvikles flere og mer nøyaktige system for replikasjon og reparasjon. Hvorfor disse systemene ikke ble helt ufeilbare?

Årsakene er sannsynligvis to. Den første kan kalles "økonomisk". Høykvalitetsreplikasjon og reparasjonssystemer vil mest sannsynlig være for dyrt: tungvint, energiintensivt, arbeidet deres vil bremse replikasjonen eller ha andre skadelige bivirkninger. I tillegg, jo mer nøyaktig fungerer disse systemene, desto svakere er valgtrykket rettet mot deres videre forbedring.

Den andre grunnen er selvsagt at nyttige mutasjoner også er nei, og de forekommer (se: De tidlige stadiene av tilpasning er forutsigbare, de senere er tilfeldige, "Elements", 03.03.2015). Derfor, selv om medium Etterkommere av muterende organismer vil alltid ha lavere kondisjon enn ikke-mutater, variasjonen av fitness og maksimal fitness først blir høyere. Derfor vil i mange situasjoner, spesielt med endringer i miljøet, være en klar fordel på siden av muterende organismer, ikke bare på lang sikt (tusenvis og millioner av år), men også på kort sikt (på en eller flere generasjons skala).For noen organismer ble direkte skade av for langsom mutasjon demonstrert eksperimentelt (se: Mutantvirusene hjelper hverandre i kampen for overlevelse, Elements, 12. desember 2005).

På en eller annen måte er mutasjoner uunngåelige, det er mye mer skadelig blant dem enn nyttige, og alle levende ting må klare det (og dessuten tilpasse seg dette). Vi mennesker er ikke bare et unntak, men selv sammen med resten av pattedyrene ligger langt foran de fleste levende vesener når det gjelder mutagenese per person per generasjon (figur 1).

genom Homo sapiens ble først lest i grovt om 15 år siden (se prosjektet "Human Genome"). Fra dette tidspunktet begynte en ny æra i studien av mutasjonsprosessen i vår art. Takket være den raske utviklingen av sekvenseringsteknologier og analysen av genomiske sekvenser, vet vi i dag umåtelig mer enn i begynnelsen av det 21. århundre om mutasjonshastigheten, mønstrene av deres fordeling over genomet, deres rolle i ulike patologier (inkludert kreft) og andre egenskaper av mutagenese som har både teoretisk og praktisk verdi.

I det siste utgaven av bladet vitenskap publisert et utvalg artikler om dette brennende emnet.De fleste av dem gjelder høyt spesialiserte, inkludert medisinske problemer, men en skrevet av genetikere fra University of Washington i Seattle gir en generell oversikt over hva vi har lært om våre mutasjoner de siste 10-15 årene.

1. Den germline mutasjon rate. Alle mutasjoner kan deles inn i somatisk (forekommer i det somatiske, det vil si kroppens ikke-seksuelle celler i forskjellige stadier av utvikling) og kimlinjemutasjoner (germline mutasjoner) som forandrer genomet av bakterieceller og arves av etterkommere. Fra et medisinsk synspunkt er begge typer mutasjoner ekstremt viktige, og fra en evolusjonær, sistnevnte er selvsagt viktigere.

De første estimatene av mutasjonshastigheten i kimlinjen hos mennesker ble gjort langt før genomisk tid, men deres nøyaktighet var lav. I dag brukes flere tilnærminger til dette. En av dem er studiet av stamtavler for å telle nyoppståede mutasjoner med en klar fenotypisk effekt og høy penetrering (det vil si slike mutasjoner som forandrer fenotypen, for det første, på en bestemt bestemt måte, for det andre, sikkert). Som regel bruker de mutasjoner som forårsaker medfødte patologier – "Mendelian" (arvet i henhold til lovene i Mendel) arvelige sykdommer.De er arvet i henhold til Mendel, fordi de er forårsaket av enkeltmutasjoner, og ikke ved snedige kombinasjoner av titalls og hundrevis av "risiko alleler" i kombinasjon med miljøfaktorer. I en nylig studie basert på denne tilnærmingen ble frekvensen av enkeltnukleotidsubstitusjoner hos mennesker estimert til 1,28 mutasjoner per 100 millioner basepar per generasjon (1,28 x 10-8 per nukleotid per generasjon) (M. Lynch, 2010. Rate, molekylært spektrum og konsekvenser av menneskelig mutasjon). Siden det er omtrent 6 milliarder basepar i det humane diploide genom, tilsvarer dette 77 nye mutasjoner per gen per generasjon.

En annen tilnærming er basert på å sammenligne genomene av mennesker og andre primater. Ved å beregne forskjellene i nøytral (ikke under påvirkning av utvalg) deler av genomet, er det mulig å sammenligne resultatet oppnådd med levetiden til den siste vanlige forfederen av arten som sammenlignes (så langt det kan vurderes ut fra paleontologiske data). Ifølge nøytrale teorier om molekylær evolusjon bør akkumulering av nøytrale genetiske forskjeller mellom arter ideelt sett bare være lik frekvensen av nøytral mutagenese (så mange generasjoner som det er nye mutasjoner i hver generasjon for hvert individ).Derfor, ved å vite tiden for divergens, kan mutagenesenes hastighet beregnes med formelen m = D/2thvor D – Antall nøytrale forskjeller mellom arter, t – Livet til den siste vanlige forfederen i "generasjonene tilbake". To i formelen fremkommer på grunn av det faktum at begge arter akkumulerte mutasjoner uavhengig av hverandre etter divergens.

Imidlertid er det mange faktorer som bryter mot den korrekte løpet av "molekylerklokke", og den paleontologiske datoen til de siste vanlige forfedrene, for å si det mildt, er ikke alltid nøyaktig. Derfor er påliteligheten av denne metoden lav. Ikke overraskende, resultatene han ga, er noe annerledes. For eksempel, etter å ha lest sjimpansegenomet, ble mutagenesens hastighet anslått til 2,2 x 10-8 substitusjoner for nukleotider per generasjon, eller 132 nye mutasjoner for hvert nyfødt – nesten dobbelt så mange som analysen av arvelige sykdommer viste (The Chimpanzee Sequencing and Analysis Consortium, 2005. Den første sekvensen av sjimpansegenomet og sammenligning med det menneskelige genomet).

I de siste årene, takket være en kraftig reduksjon i kostnaden for fullgenomalyse, har det blitt mulig å estimere mutagenesehastigheten direkte, ganske enkelt ved å sammenligne forelders genomene med genomene av barna og telle nye mutasjoner. Andre tilnærminger dukket opp, spesielt basert på paleogenetiske data.For eksempel kunne lesing av genene av Neanderthals og andre gamle mennesker gjøre det mulig å estimere mutagenesenes hastighet ved antall "manglende mutasjoner" i disse genomene, det vil si ved hvor mye mindre genetiske forskjeller fra den felles forfederen den akkumulerte linjen, utdødt for titusenvis av år siden, akkumulerte . Disse og andre nye metoder gir estimater i intervallet 1,0 × 10-8 opptil 1,2 × 10-8 substitusjoner for nukleotider per generasjon, det vil si 60-72 nye mutasjoner i hver nyfødt. Og dette er tilsynelatende nær sannheten.

Selvfølgelig er disse gjennomsnittlige verdier: For enkelte individer kan antall nye mutasjoner være både mindre og betydelig høyere enn gjennomsnittet. I alle fall, ingen tvil: vi er alle irriterende mutanter! Det er langt fra oss alle små ting som bakterier eller gjær, hvor en enkelt ny mutasjon kan falle i tusen eller til og med ti tusen "nyfødte" (celledivisjoner) (figur 1).

I pattedyr er "under utvelgelse" 5-10% av genomet, og alt annet er for det meste søppel (politisk korrekt, dette er områder der alle eller nesten alle mutasjoner er nøytrale, det vil si, påvirker ikke treningen og er ikke gjenstand for valg) ( se: Sammenligning av genomene av 29 pattedyr skaper lys på menneskelig evolusjon, "Elements", 11/05/2011).Derfor er ut av 60-70 nye mutasjoner i genomet av en gjennomsnittlig nyfødt, ca. 3-7 skadelige. Graden av forekomst av gunstige mutasjoner er ikke akkurat kjent, men de er sannsynligvis sjeldne nok til å bli forsømt når man snakker om en gjennomsnittlig person.

Fra tre til syv nye skadelige mutasjoner for hver person i hver generasjon er en alarmerende stor mengde. Sterk rensing er nødvendig for å unngå degenerasjon, det vil si den jevne opphopningen av genetisk belastning (se genetisk belastning). Hvis håp er dårlig for utvelgelse, er det fortsatt å stole på høy bioteknologi: genteknologi, genterapi, in vitro befruktning med kunstig utvalg av embryoer og lignende (se: Alexey Kondrashov, Nadezhda Markina. Liv uten valg: bra eller fare?). Imidlertid er trusselen om degenerasjon i artikkelen som diskuteres ikke diskutert (men dette problemet er omtalt i artiklene referert av forfatterne av anmeldelsen).

I tillegg til single-nukleotid substitusjoner, er det også innsatser og utfellinger ("indeler", se Indel), inversjoner (svinger gjennom 180 °) og duplikasjoner av DNA-fragmenter av forskjellige lengder. Slike mutasjoner forekommer sjeldnere enn enkle nukleotidsubstitusjoner, men de påvirker et større antall nukleotider og påvirker selvsagt sannsynligheten for utviklingen av forskjellige sykdommer.Det er anslått at det for øyeblikket ikke er veldig nøyaktig, hver person gjennomfører i gjennomsnitt omtrent tre nye små (1-20 basepar) innsetting og sletting og 0,16 større (> 20 basepar).

Å kjenne mengden av mutagenese, populasjonsstørrelse og fruktbarhet, kan vi grovt estimere total skalaen av den moderne polymorfismen av den moderne menneskeheten. Denne skalaen er imponerende: bare i løpet av en siste generasjons levetid i den menneskelige befolkningen skal mer enn 10 komme tilbake11 punktmutasjoner – mye mer enn nukleotider i genomet! Tilsynelatende er alle mulige punktmutasjoner (unntatt de som er uforenlige med livet) for tiden tilstede i minst hundre eller andre mennesker som bor på planeten. Selvfølgelig er det langt færre registrerte polymorfier, for før universell lesing av genomene har saken ennå ikke kommet.

2. Mønstre av fordelingen av mutasjoner i genomet. Som du vet, er mutasjoner tilfeldige. I det minste i den første tilnærming. Dette betyr imidlertid ikke at sannsynligheten for forekomst av alle mutasjoner er helt den samme, eller at mutageneseprosessen er helt kaotisk i alle dens aspekter. Ved "tilfeldighet" av mutasjoner menes en veldig spesifikk ting, nemlig fraværet av direkte påvirkning av nytten eller skadbarheten til en mutasjon på sannsynligheten for dens forekomst.I levende vesener er det ingen mekanisme for å beregne hva slags mutasjoner vil være nyttig for dem i disse forholdene, og for å gjøre denne mutasjon i sitt genom. Det er imidlertid mekanismer til svakt øker sannsynligheten for gunstige mutasjoner (eksempel – en somatisk hypermutasjon av immunoglobulingener i lymfocytter, se: Mutagenese av lymfocytter – resultatet av en målrettet DNA forandringer og den etterfølgende "fikse unøyaktige", "Elements", 03.09.2007.) Og for å redusere Sannsynlighet for forekomst er skadelig. Spesielt ble det funnet at frekvensen av mutasjonen hos mennesker er forbundet med midlertidig kromosomreplikasjonssekvens (se. Replikering timing). I områder som replikerer tidligere enn andre, oppstår færre mutasjoner enn i områder som replikerer sist. Dette er fordelaktig fordi de første er replikert regioner som i regel er mange gener. Følgelig er mutasjoner i disse områdene ofte skadelige. Sistnevnte er replikerte DNA-segmenter der "søppel" hersker og i hvilke de fleste mutasjoner er derfor nøytrale.

Den sterkeste "forspenning" i fordelingen av mutasjoner i det humane genomet er det oftest muterte nukleotider C (cytosinene), etterfulgt av nukleotidet G (guanin) (se. CpG stedet).Cytosin er generelt den "svake lenken" i DNA, fordi den har en tendens til å bli uracil (V) som følge av spontan deaminering. Imidlertid sikrer reparasjonssystemer vekk ingen uraciler i DNA, og retter raskt de fleste mutasjonene som oppstår på denne måten.

TG-dinukleotider er forskjellige ved at deres cytosiner ofte blir metylerte (se DNA-metylering). Som et resultat av deaminering transformeres metylert cytosin ikke lenger til uracil, men inn i tymin – den "legitime" basen, som vanligvis er en del av DNA. Det er mye vanskeligere å finne en slik mutasjon i reparasjonssystemer.

Som et resultat er frekvensen av cytosinmutasjon i TG-dinukleotider omtrent 10 ganger høyere enn normen. Dette fører igjen til ulik forekomst av aminosyresubstitusjoner. Av alle 20 aminosyrer i humane proteiner er arginin den mest "sårbare". Som det viste seg, er over 16% av alle aminosyresubstitusjoner som fører til arvelige sykdommer, argininutskiftninger (figur 2). Dette faktum, tilsynelatende mystisk, forklares veldig enkelt. Hvis du ser på tabellen av den genetiske koden, kan du forsikre deg om at alle 4 kodonene, som begynner med det mutasjonsbenkende dinucleotid CH, er kodet av arginin.

Fig.2. Den relative frekvensen av aminosyresubstitusjoner hos mennesker. Lederen når det gjelder antall substitusjoner, er arginin (R) fordi 4 av 6 tripler som koder for det, begynner med dinucleotidet TG (data er basert på en analyse av 4000 ikke-synonyme mutasjoner som forårsaker arvelige sykdommer). Figur fra diskutert artikkel i vitenskap.

I de kodende sekvensene av dinucleotider er TG større enn gjennomsnittet for genomet, som bidrar til en høyere mutasjonsmengde av kodningssekvensene sammenlignet med ikke-kodende. Det er imidlertid også en mekanisme som reduserer frekvensen av mutasjon av kodende sekvenser, i hvert fall de som ofte transkriberes. Faktum er at transkriberte sekvenser gjennomgår bedre reparasjon (se Transkripsjonskoblet reparasjon). På grunn av dette forekommer arvelige mutasjoner sjeldnere i gener som er aktive i kimline celler enn gjennomsnittet for genomet.

Det er åpenbart at mutasjonsmønsteret, som andre tegn på organismen, kan utvikle seg godt under påvirkning av mutasjoner, utvelgelse og drift. Det kan avvike noe, ikke bare hos mennesker og sjimpanser, men også i forskjellige menneskelige populasjoner. Og dette er ikke bare en teori.Så, relativt nylig, fra 40 til 80 tusen år siden, endret mutasjonsmønsteret i forfedrene til de nåværende europeerne, som da bare ble skilt fra forfedrene til asiater. Nemere økte europeerne frekvensen av mutasjoner i tukleotider av TCT. Disse trinukleotidene begynte å forvandle seg til TTC oftere (5'-TCTs-3 '→ 5'-TTTs-3') (K. Harris, 2015. Bevis på nylig populasjonsspesifikk utvikling av den humane mutasjonshastigheten).

Det er kjent at slike mutasjoner oftest forekommer i hudceller under virkning av ultrafiolett stråling. De er spesielt karakteristiske for melanomceller. I Europa, under utviklingen, ble huden mer gjennomsiktig for ultrafiolett stråling enn i andre humane populasjoner, og det er derfor lett å forklare en økning i slike mutasjoner i hudceller. Men hvordan disse mutasjonene trer inn i kimlinjen er ikke nettopp kjent. En av de hypotetiske mulighetene er at ultrafiolett øker frekvensen av mutasjoner av denne typen både i huden og i bakteriene på samme indirekte måte, og bidrar til nedbrytningen av folsyre. En mangel på dette vitaminet kan føre til forstyrrelser under DNA-syntese. Uansett viser dette faktum tydelig at mutasjonsmønsteret i menneskelige populasjoner faktisk er underlagt evolusjonære endringer.

3.Middelaldrende fedre – den viktigste kilden til arvelige mutasjoner. I dag er det fastslått at folk får løvenes andel av nye arvelige mutasjoner fra fedre. Dessuten er jo eldre mannen, jo flere mutasjoner i spermatozoen hans (årsakene til dette er gitt i nyheten. I sjimpanser, som hos mennesker, er antallet mutasjoner i avkomene avhengig av farens alder, Elementy, 06/18/2014). Om lag 95% av etterkommernes variasjon i antall nye mutasjoner forklares av farenes alder. Verre, det viste seg at de gamle fedrene jevnet den ovennevnte avhengigheten av mutasjonsfrekvensen på replikasjonssekvensen. Følgelig øker andelen mutasjoner i de "meningsfulle" delene av genomet, og blant disse mutasjonene er andelen skadelige de høyere.

Som mor aldre øker antall mutasjoner i eggene ikke, men sannsynligheten for at barn med kromosomale lidelser, som Downs syndrom, er økende.

Kort sagt, det er bedre å ha barn i ungdommen. Tendensen til en økning i gjennomsnittsalderen til fedre og moderskap i utviklede land øker risikoen for genetisk degenerasjon av menneskeheten ytterligere.

4. Somatiske mutasjoner og deres medisinske betydning. For livet til en person, er kroppene i hans kropp delt i milliarder ganger.Hver deling er forbundet med risikoen for somatiske mutasjoner, og selv i intervaller mellom replikasjoner kan DNA-molekyler bli skadet. I vev hvis celler deler seg spesielt intensivt (for eksempel i tarmepitelet), i en alder av 60 år, må nesten hver eneste av alle mulige punktmutasjoner være tilstede i minst en celle. Mangfoldet av somatiske mutasjoner er høyere enn arvelig fordi den første, for ikke å bli umiddelbart avvist ved valg, er tilstrekkelig til å være forenlig med livet til bare en celle, mens den andre krever kompatibilitet med hele organismenes liv.

Selv om somatiske mutasjoner ikke arves, er deres medisinske verdi svært høy. Det har lenge vært kjent at de spiller en nøkkelrolle i utviklingen av ulike typer kreft (se: Mot en detaljert katalog over kreftgener, Elements, 04.06.2015). I de senere år har det blitt klart at somatiske mutasjoner også forårsaker mange andre sykdommer (R. P. Erickson, 2010). For eksempel viste det seg at somatiske mutasjoner i gener PIK3CA, AKT3 og mTOR forårsaker hemimegalenephalus – en ensidig økning og dysfunksjon av en av hjernehalvfrekvensene, noe som også øker risikoen for å utvikle epilepsi.En relativt liten andel av mutante celler kan forstyrre funksjonen av store områder av cortex: hos pasienter med dysfunksjon av hele halvkulen, kan bare 8 til 35% av hjernecellene bære en mutasjon. Det ser ut til at somatiske mutasjoner ligger til grunn for mange andre patologier i sentralnervesystemet (A. Poduri et al., 2013. Somatisk mutasjon, genomisk variasjon og neurologisk sykdom).

5. Mot en forståelse av fenotypiske effekter av mutasjoner. Den ultimate – og nesten ikke oppnåelig i overskuelig fremtid – Målet med å studere menneskelige mutasjoner er å lage sin komplette katalog som indikerer effekten av hver mutasjon på fenotypen. Ideelt sett vil det være godt å forstå gjensidig påvirkning av effektene av forskjellige mutasjoner på hverandre (se epistase), men den komplette katalogen for slike interaksjoner er fortsatt for langt unna.

Effektene av mutasjoner studeres på tre nivåer, som kan kalles molekylær, medisinsk og evolusjonær. I det første tilfellet snakker vi om hvordan en bestemt mutasjon påvirker uttrykket av et gen eller funksjonen av et protein. I den andre – hvordan mutasjonen påvirker sannsynligheten for utviklingen av visse sykdommer. Den tredje handler om effekten av mutasjoner på egnethet (reproduktiv suksess). Selvfølgelig er disse sammenhengende ting, men korrelasjonene mellom dem er ikke strenge.For eksempel, mutasjoner som forårsaker senile sykdommer er usannsynlig å være "skadelige" fra et evolusjonært synspunkt: de vil ikke påvirke reproduktiv suksess. Forsvinnelsen av funksjonen til et enzym kan påvirke menneskers helse i noen miljøforhold, men ikke manifest i andre, og så videre. Alle tre typer studier er forbundet med store metodiske problemer, så for nå har vi mer eller mindre detaljert informasjon om bare et relativt lite antall mutasjoner.

For eksempel er utklaringen av molekylære effekter av mutasjoner et ekstremt tøft arbeid, som imidlertid kan gjøres in vitro. Som et resultat, ved å tilbringe en utrolig mengde innsats og penger, kan du få et mer eller mindre komplett mutasjonsfunksjonelt spektrum for noe protein. På fig. 3 viser resultatene av en studie av effekten av forskjellige aminosyresubstitusjoner på ubiquitin-ligase-funksjonen (se Ubiquitin-ligase) av regulatorisk protein BRCA1. Dette proteinet, sying ubiquitin til andre proteiner, regulerer DNA-reparasjon og spiller en viktig rolle i å beskytte mot kreft.

Fig. 3. Figuren viser hvordan BRCA1 påvirker ubiquitinligase-funksjonen av aminosyresubstitusjoner i hver av de 103 aminosyreposisjonene i proteinfragmentet som studeres. Aminosyreposisjoner er lokalisert langs den horisontale akse og signert på bunnen av diagrammet. For hver posisjon forskjellige farger Effektene av ulike substitusjoner er vist. Vertikal akse 20 aminosyrer ble avsatt, med hvilke forskerne vekslende erstattet den opprinnelige aminosyren i hver posisjon. Gult rektangler merkede aminosyrer "wild type", det vil si de som er i denne posisjonen i et normalt, ikke-mutant protein. Blå farge betegner en svekkelse av funksjonen, den røde – Gevinsten er over det normale nivået, en hvit – bevaring av det opprinnelige nivået av proteinaktivitet (se fargebjelke til høyre; enheten svarer til den opprinnelige tilstanden, det vil si "normal"). endelig, grå farge indikerer at ingen data ble mottatt for denne utskiftningen. Etter antall hvit og nesten hvite rektangler Det er mulig å dømme toleransen av et gitt protein til mutasjoner, det vil si spekteret av ikke-synonyme (fører til aminosyre-substitusjon) mutasjoner som ikke fører til dramatiske endringer i funksjonaliteten. Bilde fra L. M. Starita et al., 2015. Massivt parallell funksjonell analyse av BRCA1 RING domene varianter

Denne studien, på den ene siden, imponerer med sin storhet, på den annen side – det fører til triste tanker om hvor mye innsats du må bruke for å få minst slike upretensiøse, ett-trinns "adaptive landskaper" (seFitness landskap) for alle humane proteiner og alle enkle ikke-synonyme mutasjoner, for ikke å nevne deres kombinasjoner. Likevel er dette arbeidet nødvendig hvis vi ønsker å komme nærmere svaret på nøkkelspørsmålet om forholdet mellom genotype og fenotype. Uten slike kunnskaper vil vi ikke kunne utvikle teknologier som vil tillate i fremtiden å erstatte svekket naturlig utvalg med målrettet genomredigering, stoppe akkumulering av genetisk belastning og til og med kanskje forbedre menneskeheten.

kilde: Jay Shendure og Joshua M. Akey. Opprinnelsen, determinanter og menneskelige mutasjoner // vitenskap. 2015. V. 349. P. 1478-1483.

Se også:
I sjimpanser, som hos mennesker, er antallet mutasjoner i avkommet avhengig av farens alder, "Elements", 06/18/2014.

Alexander Markov


Like this post? Please share to your friends:
Legg att eit svar

;-) :| :x :twisted: :smile: :shock: :sad: :roll: :razz: :oops: :o :mrgreen: :lol: :idea: :grin: :evil: :cry: :cool: :arrow: :???: :?: :!: