Nobelprisen i fysiologi og medisin - 2009 • Petr Petrov • Vitenskapelig nyhet om "Elementer" • Nobelpriser, medisin, genetikk

Nobelprisen i fysiologi og medisin – 2009

Vinnerne av Nobelprisen i fysiologi og medisin for 2009 (fra venstre til høyre): Elizabeth Blackburn, Carol Grader og Jack Shostak. Bilder fra nettstedene nihrecord.od.nih.gov, www.chronicle.pitt.edu, www.knaw.nl

2009 Nobelprisen i fysiologi og medisin ble tildelt Elizabeth Blackburn, Carol Grader og Jack Shostak "for å finne ut hvordan telomerene og telomerasenzymet beskytter kromosomer." Mekanismen for beskyttelse av kromosomer fra forkortelse under hver divisjon ble først spådd i 1971 av Alexey Matveevich Olovnikov; senere ble hans teoretiske konstruksjoner bekreftet i praksis av eksperimenter som ble hedret med denne Nobelprisen. Telomerene spiller en viss rolle i aldersrelaterte endringer av celler og hele organismen og i utviklingen av ondartede sykdommer. Videre studier av deres dynamikk og prinsippene for arbeidet med telomerase-enzymet som strekker dem, kan bidra til å finne nye måter å bekjempe aldring og kreft på.

Prisen i fysiologi og medisin i år igjen, for tredje gang på rad, vil bli delt av tre forskere. Hun er tildelt "For oppdagelsen av hvordan telomerene og enzymet telomerasen beskytter kromosomer" ("For oppdagelsen av kromosomer er beskyttet av telomerer og enzymet telomerase"). Pionerer av telomerase og mekanismen for kromosombeskyttelse mot forkortelse til disse enzymene bor og arbeider i USA.Disse er Elizabeth H. Blackburn fra University of California i San Francisco (University of California, San Francisco), Carol W. Greider fra Johns Hopkins University School of Medicine og Jack Shostak (Jack W. Szostak) fra Harvard Medical School (Harvard Medical School).

Elizabeth Blackburn Født i 1948 i Australia – i Hobart, hovedstaden i Tasmania – i en familie av leger. Da hun var skoleelever, flyttet familien til Melbourne, hvor Blackburn studerte ved Melbourne University på høyskole og høyere utdanning. Hun gikk da på grunnskole i Cambridge og fikk sin Ph.D. Deretter jobbet Blackburn i to år på Yale University, hvorav hun flyttet til University of California i Berkeley, hvor hennes viktigste funn knyttet til telomerase ble gjort. I 1990 flyttet hun til en annen gren av samme store universitet – Universitetet i California i San Francisco, hvor hun fortsatt jobber. I tillegg er hun ansatt i Salk Institute (Salk Institute) i San Diego, og fra 2002 til 2004 tjente hun på presidentvalget i bioetikk. Hennes ekskludering fra dette rådet skyldes hennes posisjon i spørsmålet om embryonal stamcelleforskning, som var uvelkommen til George W. Bush-administrasjonen, som vetoet føderal finansiering for denne viktige forskningen.I april i år ble Blackburn valgt til president for American Association for Cancer Research, og neste år skal lede denne foreningen.

Carol Grader Født 1961 i San Diego, California. I 1983 mottok hun en bachelorgrad fra University of California i Santa Barbara, og deretter flyttet til University of California i Berkeley, der hennes veileder var Elizabeth Blackburn. Allerede i 1985 i magasinet Cell Grader og Blackburns artikkel ble publisert og fortalt om oppdagelsen av telomerase. Etter å ha mottatt sin doktorgrad i 1987, ble Greider en ansatt i Cold Spring Harbor Laboratory (Cold Spring Harbor Laboratory), og i 1997 flyttet til Johns Hopkins University, hvor han fortsatt jobber som professor. Laboratoriet, ledet av Carol Grader, fortsetter å studere telomerer og telomerase.

Jack Shostak Født i London i 1952. Snart flyttet foreldrene sine til Montreal, hvor han studerte ved McGill University College og i 1972 ble en bachelor. Doktorgrad han mottok i 1977 ved Cornell, hvor han holdt seg i to år, deretter flyttet til Harvard Medical School, der han arbeider i dag, professor i genetikk.I tillegg til Harvard er Shostak en ansatt i to institusjoner – Massachusset General Hospital (Massachussets General Hospital) og Howard Hughes Medical Institute. I tillegg til oppdagelsen av telomerase var Shostak den første til å syntetisere kunstige gjærkromosomer. Opprettelsen av slike kunstige kromosomer har funnet bred anvendelse i kartlegging av dyregener, inkludert mennesker, og i utviklingen av genteknologi. For tiden handler Shovak Harvard Laboratory hovedsakelig med problemer relatert til livets opprinnelse, og arbeider med en kunstig syntese av levende celler.

Telomerene, de terminale områdene av kromosomer som består av gjentatte sekvenser av nukleotider, ble oppdaget i femtiotalet av det 20. århundre. Telomerer kan ses selv med et lysmikroskop: Forberedelse for deling eller deling av celler kan farges slik at telomerer varierer i farger fra de sentrale delene av hvert kromosom. Telomerer er kun tilstede i eukaryoter (organismer med celler i kjernen), mens i bakterier og arkea er kromosomene lukket i en ring og ikke har telomerer. Disse endeseksjonene av kromosomer inneholder ikke gener: informasjon registrert på telomerer er ikke lesbar på messenger-RNAer og dekker ikke noe.Faktisk er det ganske mange opplysninger i telomerer, fordi de består av å gjenta identiske sekvenser av flere nukleotider. Disse sekvensene er ganske monotont. Spesielt i alle vertebrater, så vel som i mange sopp og protister, er dette alltid CTSTA, og i høyere planter, tilsynelatende, alltid CCTSTAAA.

Alexey Matveevich Olovnikov, medarbeider ved Institutt for biokjemisk fysikk i det russiske vitenskapsakademiet, i 1971 formulerte et teoretisk konsept som foreslo eksistensen av et enzym oppdaget i begynnelsen av 1980-tallet av Carol Grader og Elizabeth Blackburn og kalte dem telomerase. Studier av dette enzymet, utført i laboratoriene i Blackburn og Shostak, bekreftet gyldigheten av en rekke teoretiske konklusjoner av Olovnikov. Bilde fra moikompas.ru

I begynnelsen var funksjonene til telomerer ukjente, og sekvensen av deres nukleotider var heller ikke kjent. På slutten av femtiårene ble DNA-polymeraseenzymet oppdaget, noe som ga en dublering av DNA-molekyler. For å begynne å virke, må dette enzymet bli med en primer syntetisert av et annet enzym – et kort RNA-fragment som sitter på en DNA-kjede som senere fjernes.I dette tilfellet kan DNA-polymerase bevege seg langs DNA-kjeden bare i én retning – fra 5'-enden til 3'-enden. Som et resultat kan DNA-polymerasen ikke helt kopiere hele DNA-molekylet: det bør være et ikke-kopiert fragment på en av endene som det er festet til. Dette ble først lagt merke til, uavhengig av hverandre, av Alexey Matveevich Olovnikov (Olovnikov AM 1971. Prinsippet om margotomi i matrikssyntese av polynukleotider // // Rapporter fra USSR Academy of Sciences. T. 201. s. 1496-1499; Olovnikov A.M. 1973. En teori om marginalitet. Den skjøre kopieringen av mønsteret av fenomenet Journal of Theoretical Biology. V. 41, s. 181-190) og James Watson (Watson J. D. 1972. Opprinnelsen til Concatemeric T7 DNA // Natur Ny Biologi. V. 239, s. 197-201). Det viste seg at kromosomer bør forkortes med hver celledeling på grunn av ikke-replikerte endepartier. Watson foreslo hvordan dette problemet skal løses i bakteriofager, hvis DNA ikke er lukket i en ring, og Olovnikov beskrev hvordan det kan løses i eukaryoter, og legger fram en hypotese om eksistensen av et enzym som er i stand til å legge til repeterende sekvenser til kromosomens slutt. Han foreslo også at regulering av dette enzymet kan spille en nøkkelrolle i aldring av organismen (på grunn av gradvis forkortelse av kromosomale endeseksjoner av celler,som skal separere bare et begrenset antall ganger) og at problemet i mekanismen for en slik regulering kan forårsake ukontrollert deling av kreftceller.

Snart repeterende sekvenser har vært veldig åpen om telomerer av enkelte organismer. Eksperimenter utført i laboratoriet av Jack Szostak ved Harvard Medical School, viser at utenlandske DNA-fragmenter innebygd i gjærceller i stand til å doble, men i motsetning til sin egen gjær DNA i dele celler finnes for lang. Elizabeth Blackburn, som er utdannet student ved Cambridge, har mestret utviklet på den tiden metoder for DNA-sekvensering (lese sekvensen av nukleotider), og senere ved Yale etablert hva slags sekvens gjentas i endene av kromosomene i ciliater Tetrahymena thermophila (TSTSTSTSAA). Etter å ha møttes på en konferanse i 1980, Szostak og Blackburn har unnfanget et felles forsøk, og resultatene av disse viser at det er telomerer beskytter kromosomene egen gjær fra degradering etter gjentatte celledeling. Forskere vedlagte fragmenter med repeterende nukleotidsekvens som finnes i ciliater,til små utenlandske DNA-fragmenter og innebygde molekylene i gjærceller. Slike molekyler doblet med suksess i gjærceller, sammen med gjærens egne kromosomer, og i sine ender endte opp med en repeterende nukleotidsekvens som var karakteristisk for gjærens egne telomerer. Publiseringen av disse resultatene i journalen Cell var det første arbeidet som eksperimentelt viste beskyttelsesrollen til telomerer.

Endelen av kromosomet er telomeren (telomer). Hvert kromosom (kromosom) som er inneholdt i cellens kjerne (celle), før celledeling er representert av to identiske halvdelkromatider, som hver er basert på et svært langt, men kompaktfoldet DNA-molekyl, ved hver ende der det er deler av dupliserte sekvenser. Disse endeavsnittene er telomerer. Når man forbereder seg på divisjon, når kromatider dobler, vil endene av hvert kromosom alltid bli forkortet (DNA-dubleringsmekanismen tillater ikke kopiering av dem) dersom telomeraseenzymet ikke økte nye repeterende sekvenser i endene. Illustrasjon fra journalstedet natur (Www.nature.com)

Shostak og Blackburn, etter Olovnikov, foreslo at telomere buildup er gitt av et bestemt enzym. Begynte søket etter dette enzymet. I 1984 var Carol Grader, som da var student og arbeidet under ledelse av Elizabeth Blackburn, i stand til å identifisere ham for første gang. En artikkel publisert også i Cell, Grader og Blackburn beskrev først egenskapene til enzymet oppdaget av dem og kalte det telomerase. Ved å studere dette enzymet fant de et fragment av RNA som er en del av den, på matrisen hvor gjentatte nukleotidsekvenser syntetiseres, som tilsettes ved telomerase til de terminale områdene av kromosomene. Denne oppdagelsen ble beskrevet i en artikkel publisert i natur.

Ordningen av enzymet telomerase (telomerase). Enzymet øker endedelene av kromosomene og tilsetter dem de samme nukleotidsekvensene. Denne prosessen inkluderer to alternerende stadier: (A) forlengelse, det vil si forlengelse og (B) translokasjon, det vil si bevegelse. Under forlengelsen binder sluttpartiet av DNA-kjeden til RNA-templaten (RNA-mal), som er en del av enzymet, og utvides av nukleotidene festet til den, komplementær til den frie regionen av matrisen.Under translokasjon blir DNA-molekylet forskjøvet av flere nukleotider, igjen frigjøring av en del av RNA-malmen, og syklusen gjentas. Samtidig utvides bare én DNA-kjede, men komplekset av andre enzymer, som er basert på DNA-polymerase, fullfører bomtrentden største delen av den andre kjeden. Bare en liten "hale" på slutten er enkeltstrenget. Dersom ikke for telomerase, for å skjære slike haler dobbelttrådet DNA lengde hver gang det er dobles, og hvert kromosom ville bli forkortet hver gang en celleskillelinjer. Bilde fra barleyworld.org

Videre studier utført i laboratoriene i Blackburn og Shostak viste at celler som mangler telomerase før eller senere slutter å dele og dø. Mange typer kreftceller, i motsetning til dette har høy telomeraseaktivitet som bidrar til deres ukontrollert deling og dannelse av ondartede svulster. Som Olovnikov foreslo, viste telomerer seg å være et viktig verktøy for å regulere både aldring og forekomst av kreft. I dag har det blitt utviklet og testet for medikamenter, som kan tillate å slite med en rekke former for kreft ved å inhibere telomeraseaktivitet i kreftceller.

Utviklingen av medfødt dyskeratose (dyskeratosis congenita), en sjelden arvelig sykdom som forårsaker for tidlig aldring av huden, er også forbundet med arbeidet med telomerase. Symptomer på denne sykdommen er forbundet med lidelser i reguleringen av telomer lengde. Medfødt dyskeratose er ennå ikke i stand til å helbrede, men videre forskning kan tillate å finne måter å stoppe utviklingen av.

Selv om det generelle prinsippet om telomeraseoperasjon allerede er klart, er det fortsatt mange viktige detaljer som skal klargjøres, særlig de regulatoriske mekanismene som hindrer telomerer fra å utvide på ubestemt tid og bestemme deres reduksjon i aldrende celler. Når det gjelder telomerernes rolle i aldring, er mye fortsatt uklart her, selv om en reduksjon i lengden deres faktisk er karakteristisk for aldrende eukaryotiske celler.

Ifølge Alfred Nobels testamente kan ikke mer enn tre forskere dele hver pris. Det er synd at Olovnikov, som forutsi sin oppdagelse, ikke var blant de som mottok denne prisen. Samtidig, Blackburn, Grader og Shostak, som har viet mange år til vellykkede eksperimentelle studier av telomerer og telomeraser, fortjener utvilsomt denne prisen.

I år ble den første Nobelprisen delt av to kvinner. Blant de som studerer telomerer i dag, er det et uvanlig stort antall kvinner. Det er mulig at dette ikke er tilfeldig. Eksempelet på Elizabeth Blackburn og Carol Grader, som oppdaget telomerase og fant ut strukturen til dette enzymet, inspirerer andre kvinner til å fortsette forskning på dette området.

Hovedkilder:
1) Alison Abbot. Kromosombeskyttelsesskudd Nobel // Naturnyheter. Publisert online 7. oktober 2009.
2) Gretchen Vogel. Tre amerikanere vinner Physiology eller Medicine Nobel // ScienceNOW Daily News. Publisert online 5. oktober 2009.
3) Nobelprisen i fysiologi eller medisin 2009 (innlegg på Nobelkomiteens nettside).

Cm. også:
1) Funnet et middel mot den endeløse delen av kreftceller, "Elements", 08.04.2005.
2) Nobelprisen i fysiologi og medisin – 2008, "Elements", 09.10.2008.

Petr Petrov


Like this post? Please share to your friends:
Legg att eit svar

;-) :| :x :twisted: :smile: :shock: :sad: :roll: :razz: :oops: :o :mrgreen: :lol: :idea: :grin: :evil: :cry: :cool: :arrow: :???: :?: :!: