Nobelprisen i fysiologi og medisin - 2015 • Elena Naimark • Vitenskapsnyheter om "Elements" • Nobelpris, medisin, biologi, parasitologi, mikrobiologi

Nobelprisen i fysiologi og medisin – 2015

Vinnerne av Nobelprisen i fysiologi og medisin 2015. Fra venstre til høyre: William C. Campbell, Satoshi Osmur og Youyou Tu

Den 5. oktober 2015 ble Nobelprisvinnere innen fysiologi og medisin kunngjort. Halvparten av premien ble tildelt amerikaneren av irsk avstamning William Campbell og japansk Satoshi Omure for deres forskning i behandling av sykdommer forårsaket av parasitære ormer. Den andre halvdelen av premien gikk til kinesisk Tu Yu for å oppdage nye metoder for behandling av malaria. Tradisjonelt vil den seremonielle presentasjonen av medaljer og sertifikater for pengepremier bli avholdt 10. desember, dagen for Alfred Nobels død.

Satoshi Omura, William Campbell og Ivermectin

Når representanten for Nobelkomiteen ringte William Campbell om å rapportere om prisen, trodde Campbell ikke det og ba ham om å bekrefte at dette ikke var en vits. Og da han var overbevist om at det ikke var en vits, sa han at det ville være mer ærlig om han ikke fikk prisen, men hele laget. Da Satoshi Omura ble kalt fra Nobelkomiteen, sa han at han respekterer akseptert prisen, men igjen, dette er ikke hans fordel, men alle de som jobbet med ham.

William Campbell og Satoshi Omura er nominert til Nobelprisen for oppfinnelsen og fremskrittelse av anti-helminth drug ivermectin i verdens medisinske praksis. Kjemisk er ivermektin en makrocyklisk lakton eller makrolid. Biografien til dette stoffet, hvis du følger kronologien, er omtrent som følger.

I midten av 70-tallet i det 20. århundre startet Satoshi Omura, leder av Antibiotics Research Group på Kitasato-instituttet i Tokyos Antibiotics Research Group, forskning på mikroorganismer med anthelmintisk aktivitet. For dette brukte japanske mikrobiologer en ny metode for å isolere jordaktinomycetene. De gjennomførte deretter foreløpig testing. in vitro – sjekket effekten av mikroorganismer på kulturen av nematoder Nematospiroides dubius. Satosi Omura klarte å organisere et forskningskonsortium av offentlige og private forskningsgrupper. Spesielt William Campbells gruppe fra Merck og Co. Kulturer isolert i japanske laboratorier som viste anthelmintisk potensial ble sendt til Campbell laboratorium. Der, fra stammer, ble kjemikalier med antatt anthelmintisk effekt utskilt massivt.Men disse stoffene var etter hvert giftig for vertsdyr.

Deretter ble det i Campbell laboratoriet besluttet å teste de sendte stammer umiddelbart for giftighet og anthelmintisk aktivitet. Med andre ord, injiser stammene i infiserte mus, så overvåke tilstanden til musene og dynamikken i infeksjonen i løpet av neste uke. Det er således mulig å evaluere både toksisitet og anthelmintisk effekt umiddelbart. I et og et halvt år ble tusenvis av stammer testet. Og blant dem var en lovende belastning – Streptomyces avermitili. Interessant nok ble denne mikroorganismen funnet i bare en jordprøve i Japan og kunne ikke bli funnet noe annet sted i verden. Kjemikere i Campbell's lab isolert fra stamme Streptomyces avermitili aktiv anthelmintic agent, kaller det avermektin. Fortynning av avermektin 8 ganger reduserte ikke terapeutisk effekt, men eliminert fullstendig giftighet.

Det er med dette stoffet og begynte å fungere. For det første ble en stamme med avermektinproduksjonen 500 ganger høyere enn den initiale stammen avledet ved bruk av retningsvalg. Med slike egenskaper var det allerede mulig å tenke på den teknologiske produksjonen av stoffet.Samtidig ble avermektin testet for spesifisitet: med hvilke parasitter dette stoffet virker, og for hvilke verter det er ufarlig. Som det viste seg, jobbet avermektin for et meget bredt spekter av nematoder, insekter og flått. Da han studerte de kjemiske og antiparasitiske egenskapene til de aktive ingrediensene i avermektin, identifiserte Campbell og hans kollegaer en nøkkelstruktur som sørget for effektiviteten. Dette bidro til å skape stoffet ivermektin, et syntetisk derivat basert på avermektin, som hadde økt effekt.

Som ytterligere studier har vist, er effekten av ivermektin basert delvis på den spesifikke blokkeringen av glutamatavhengig Cl-ion kanaler (glutamat-gated klorid kanaler) i nematoder og leddyr. Siden denne typen neurotransmittere er bredt fordelt på leddyr og nematoder, har et nytt stoff vist seg å være etterspurt etter behandling av parasittiske infeksjoner hos dyr og som insektmiddel i planteproduksjon. I pattedyr passerer ikke ivermektin hemato-encephalisk barriere og har dessuten en svak affinitet for de tilsvarende små reseptorer, derfor er ivermektin ufarlig for pattedyr.

Nesten umiddelbart, allerede i 1981 ble ivermektin satt i produksjon og vist seg å være et pålitelig middel for behandling av parasittiske sykdommer i veterinærmedisin og som et kraftig insektmiddel i landbruket. Det var det første stoffet som virker mot både endo- og ektoparasitter. Spesielt i Brasil, hvor oppdrettsbårne infeksjoner oppnådde 80%, var effekten av ivermektin ekstremt høy. Salg av ivermektin i de første årene og over de neste 20 årene ble anslått til 1 milliard dollar, og dette taler for seg selv.

Den neste fasen av forskning på ivermektin er relatert til medisinsk bruk. I 1978 fremviste Campbell oppmerksomheten til et arbeid utført i sitt laboratorium – effektiviteten av ivermektin mot nematoder Onchocerca cervicalisforårsaker onkocerciasis av hester. Onchocerca cervicalis – Dette er en nematode, nær biologi til den onde Onchocerca tarmslyng, som får folk til å ha såkalt flodblindhet. På 70-tallet, anslår WHO at om lag 18 millioner mennesker i 34 land i Afrika, Sør-Amerika og den arabiske halvøya, har lidd av denne parasitten, og om lag en halv million som følge av tapt visjon.Flodblindhet ble kåret til en av de åtte mest massive og alvorlige tropiske sykdommene. Det var ingen trygg medisin på den tiden: Det viste seg ubrukelig for store farmasøytiske selskaper å investere i medisinutvikling for de fattigste i verden. På slutten av 1970-tallet ble det dannet flere internasjonale programmer for å løse dette problemet. Spesielt var muligheten for sprøyting av insektsmidler i avlsmulighetene av fluer, som fungerte som nematodebærere, vurdert.

Nematode livssyklus Onchocerca volvulus. Figur fra A. Crump, S. Omura, 2011. Ivermektin, "Wonder drug" fra Japan: menneskelig bruk perspektiv

En annen del av programmet var rettet mot å tilpasse laboratoriedyr for å teste medisiner mot elblindhet. Tross alt er bare mannen den ultimate eieren Onchocerca volvulusog andre dyr, som mus, er ikke utsatt for denne parasitten. Og slike modelldyr ble opprettet. William Campbell, klar over problemet med flodblindhet, sendte på egen risiko en prøve av ivermektin til Australia, hvor slike dyr ble holdt. Ivermektin har vist ekstremt høy effekt.William Campbell rapporterte om denne studien på et møte i Merck & Co. Forvaltningen av selskapet godkjente den og begynte å finansiere forsøk på et stoff for behandling av flodblindhet.

Internasjonale programmer var i utgangspunktet ikke for bestemt til å støtte dette initiativet, fordi det ble antatt at med gode resultater ville Merck kreve en ublu beløp for medisinen. I tillegg var det lite håp om at ivermektin ville fungere ikke bare på mikrofilaria larver, slik det var tilfelle i laboratorietester, men også på voksne nematoder. Derfor ble de to første seriene av tester i 1980-1983 utelukkende utført av Merck-styrker. Da ble imidlertid vurderingen av prospektene for stoffet, massen tredje og fjerde rekke medikamentforsøk, sammen med Merck, utført av ulike internasjonale organisasjoner. Under testene ble det vist at for å kurere pasienten må ta en enkelt dose ivermektin årlig eller to ganger i året. Det helbreder den syke.

I 1985 annonserte Merck at ivermektin vil bli levert gratis for pasienter med flodblindhet og regjeringsprogrammer for å bekjempe dette onde.Ved behandling av befolkningen i tropiske land viste det seg at dette legemidlet også er effektivt for behandling av andre helminthinfeksjoner: elefantsykdom, sterkyloidose, etc. Som et resultat av disse programmene hadde det meste av befolkningen blitt lettet over elvblindhet ved begynnelsen av det første tiåret av det 21. århundre. Sierra Leone, hvor krigen avbrutt utførelsen av medisinske oppdrag.

Dermed er den forferdelige helminthinfeksjonen, som i midten av 1900-tallet virket uovervinnelig, nå beseiret. Her spilte Satoshi Omura og hans kollegaer enestående etterspørsel etter tusenvis av stammer en avgjørende rolle for å finne den eneste og ulastelige grundighet, nøyaktige, målbevisste innsats og innsikt i William Campbell, samt vedholdenheten og generøsiteten til det farmasøytiske firmaet Merck.

Tu Yu og Artemisinin

Kinesisk forsker Tu Yu, som ble tildelt Nobelprisen "for å oppdage nye metoder for behandling av malaria", sa i en samtale med en representant for Nobelkomiteen at denne prisen er verdifull ikke bare for henne, men for hele kineserne.Dette er den tredje Nobelprisen for innsats i kampen mot malaria (den første ble tildelt i 1902, den andre i 1907).

Tu Yus forskning begynte på 60-tallet av det 20. århundre, da resistens av malaria plasmodia til klorokin, et aktivt legemiddel introdusert i 1947, ble tydelig. Målet med Tu Yu, som ledet forskergruppen ved Institutt for tradisjonell medisin i Beijing, var å finne planter med en antimalarial effekt og isolere aktive stoffer fra dem. Tradisjonell medisin stole på århundrer gamle tradisjoner som utnytter naturlige rettsmidler. Utdrag av 2000 planter ble testet, noen av dem undertrykte veksten av plasmodia, men graden av påvirkning var minimal.

Til slutt kom det til det vanlige gresset – ettårig malurt (Artemisia annua). Noen eksperimenter med disse plantene virket vellykkede, andre viste null-effekt. Tu Yuyu, med henvisning til middelalderens medisinske avhandlinger, var i stand til å foreslå årsaken til slik ustabilitet: plantens helbredende substans ble ødelagt ved oppvarming.

Figur malurt årlig (Artemísia utannua) fra Medieval Chinese Medicine Manual of 1591 og fotografiet i sitt naturlige miljø.Figur fra artikkelen Youyou Tu, 2011. Oppdagelsen av artemisinin (qinghaosu) og gaver fra kinesisk medisin

Tu Yu foreslo å bruke lav temperatur malurt utvinning. Og faktisk, tinktur av malurt, laget på denne måten, stoppet helt reproduksjonen av malaria plasmodia. Dette ble bekreftet høsten 1971 i mange eksperimenter på mus og aper. På den tiden, på høyden av den "kulturelle revolusjonen", var det umulig å organisere kliniske forsøk i Kina. Derfor bestemte Tu Yu og noen av hennes kolleger seg for å ta selve tinkturen. Hun var harmløs, slik at du kunne begynne hennes forsøk på pasienter. På begynnelsen av 70-tallet ble flere pasienter forsøkt å bli behandlet med malurtmasse: som et resultat forsvarte symptomene på malaria eller ble meget utjevnet. Oppmuntret av disse første forsøkene organiserte Tu Yu og hennes gruppe en ekspedisjon og fant malurt med den høyeste konsentrasjonen av aktiv substans i Sichuan-provinsen. Forskere har identifisert dette aktive stoffet, sammen med et team fra Institutt for biofysikk ved Det kinesiske vitenskapsakademiet studerte sin krystallinske og kjemiske struktur og oppnådde den i en renset form. Dette stoffet kalles artemisinin (Artemisinin).

Hans første kliniske forsøk fant sted i Hainan-provinsen.Resultatene deres var inkonsekvente: de fleste pasientene gjenopprettet, men på noen artemisinin hadde ingen effekt. Forskere trengte utholdenhet og et vedvarende nytt søk: til slutt viste det seg at det utdaterte utstyret som tabletter ble presset på, var skylden. Artemisinin ble bestemt for å bli frigjort i kapsler. Og så viste medisinen hundre prosent effektivitet.

I 1980, ved hjelp av et nytt stoff, ble flere tusen pasienter kurert i Kina. Men verdenssamfunnet var kun i stand til å lære om dette nye verktøyet bare på begynnelsen av 80-tallet, da de første publikasjonene om det dukket opp på engelsk. I de følgende årene syntetiserte Tu Yu's gruppe dihydroartemisinin, et mer stabilt og effektivt artemisininderivat. Etter 20 år, WHO endelig tilsluttet artemisinin som den viktigste behandlingen for malaria.

I kombinasjon med artemisinin brukes ytterligere legemidler. Dette er nødvendig på grunn av malariaparasittenes evne til raskt å utvikle stoffresistens. Hvis parasitten umiddelbart påvirkes av to stoffer med forskjellige mekanismer for skade, blir sannsynligheten for fremveksten av resistens mot dem mye lavere.WHO-programmene er primært rettet mot å forby behandlingen av malaria med ren artemisinin – ellers vil dette stoffet, men effektivt, snart være ubrukelig, som det allerede har skjedd i enkelte områder i Kambodsja og Laos.

kilder:
1) W.C. Campbell, R.W. Burg, M.H. Fisher, R.A. Dybas. Discovery av Ivermectin og andre Avermectin // ACS Symposium Series. 1984. V. 255.
2) Andy Crump, Satoshi Ōmura. Ivermektin, "Wonder drug" fra Japan: Perspektivet for menneskelig bruk // Proc Jpn Acad Ser B. Phys. Biol. Sci. 2011. V. 87. s. 13-28.
3) Youyou Tu. Oppdagelsen av artemisinin (qinghaosu) og gaver fra kinesisk medisin // Naturmedisin. 2011. V. 17. P. 1217-1220.
4) Liwang Cui, Xin-zhuan Su. Discovery, virkningsmekanismer og kombinationsbehandling av artemisinin // Ekspert rev. Anti Infect. ther. 2009. V. 7. P. 999-1013.
5) Spørsmål og svar på artemisininresistens – "spørsmål og svar" om artemisinin på nettstedet til Verdens helseorganisasjon.

Elena Naimark


Like this post? Please share to your friends:
Legg att eit svar

;-) :| :x :twisted: :smile: :shock: :sad: :roll: :razz: :oops: :o :mrgreen: :lol: :idea: :grin: :evil: :cry: :cool: :arrow: :???: :?: :!: