Nobelprisen i kjemi - 2012 • Vera Bashmakova, Alexey Paevsky • Vitenskapsnyheter om "Elementer" • Nobelpris, Krystallografi, Kjemi, Molekylærbiologi

Nobelprisen i kjemi – 2012

Nobelprisvinnere i kjemi i 2012, Robert Lefkowitz (Robert Joseph Lefkowitz) og Brian Kobilka (Brian Kobilka). Bilder fra nettstedene dukecheck.com og www.zimbio.com

På onsdag 10. oktober annonserte Nobelkomiteen Nobelprisen i kjemi. De var amerikanere Robert Lefkowitz (Robert Joseph Lefkowitz) og Brian Kobilka (Brian Kobilka) – for arbeid på studiet av reseptorer koblet til G-protein (eller hemi-spiral reseptorer). Det kan virke som en uinitiert person at prisen ble gitt for et svært smalt forskningsområde, men takket være disse unike molekylene, kan de syv proteinspolene trenge inn i cellemembranen, vi kan føle, reagere på ytre stimuli og mye mer.

Nobelprisen i kjemi i 2012 er tildelt for den 104. gangen. Det var ingen laureater i denne nominasjonen i 1916, 1917, 1919, 1924, 1933, 1940-1942. Lefkowitz og Kobilka ble den 161. og 162. nobelprisvinneren i denne nominasjonen. Frederick Sanger er den eneste personen i historien som har vunnet kjemiprisen to ganger (1958 og 1980).

Av de 104 prisen i kjemi ble 63 vunnet av en laureat, 23 ble delt mellom to laureater, 18 – mellom tre.

Gjennomsnittlig alder for vinnere i kjemi er 57 år, den yngste var Frederic Joliot, som fikk en pris på 35 år gammel (1935), den eldste var John Fenn: Nobelutvalget var 85 år gammel (2002-prisen).Det er fire kvinner blant laureatene, to av dem mor og datter. Dette Maria Sklodowska-Curie (Prisen i kjemi i 1911, samt Prisen i fysikk for 1903) og Irene Joliot-Curie (Prize 1935), kona til den yngste prisvinner i kjemi. To andre – Dorothy Hodgkin (1964) og Ada Yonath (2009).

Foruten de allerede nevnte Frederick Sanger og Marie Curie i kjemi blant nobeliatov det er en annen "double vinner" – Linus Pauling, i tillegg til Prisen i kjemi for 1954 for å få enda, og Nobels fredspris i 1962.

Årets valg bekreftet to trender relatert til Nobelprisen i kjemi. Først, som vanlig, de som er eksperter og bookmakere har kalt den mest sannsynlige kandidater til prisen, det gjorde ikke mottar. ( "Kjemi Nobel" spådd Louis Bruce – for kvanteprikker, Akira Fujishima – for oppdagelsen av nye egenskaper av titandioksid, Masatake Haruta og Graham Hutchings -. For katalytiske egenskaper av gull nanopartikler) Og for det andre, nok en gang, i stedet for Prisen i kjemi kunne Det ville være akkurat den samme suksessen å gi en premie i fysiologi og medisin. Dette er dokumentert av de to vinnerne av spesialisering: Robert Lefkowitz har en kardiolog, og Brian Kobilka – utdannet ved det medisinske fakultetet ved Yale.I tillegg ble Nobelprisen oppnådd for å oppdage og studere G-proteiene selv, bare i fysiologi eller medisin (den ble mottatt i 1994 av Alfred Gilman og Martin Rodbell).

Robert Lefkowitz (Robert Lefkowitz) Født 1943 i New York i familien av jødiske innvandrere fra Polen. I 1962 mottok han en bachelor i arts grad fra Columbia College ved Columbia University i New York, og i 1966 fikk han en medisinsk grad fra College of General Therapy and Surgery på samme universitet. Fra 1968 til 1970 jobbet han i National Institutes of Health, deretter kom til Massachusetts General Hospital i Boston (MGH). C 1973 – ved Duke University, parallelt i 1973-1976, holdt han forsker ved American Heart Association, fra 1976 – en forsker ved Howard Hughes Medical Institute. Det nåværende Lefkowitz-laboratoriet (Lefkowitz Lab) er "basert" på Duke University. I 2007 ble han tildelt National Medal of Science (National Medal of Science), tildelt ved dekret fra USAs president. I samme år ble han tildelt "Asian Nobel" – Show-prisen (Shaw-prisen).

Brian Kobilka Født 1955 i Minnesota, inn i en familie med tysk-polske røtter. Han tok en bachelorgrad i biologi og kjemi fra University of Minnesota, deretter en medisinsk grad (MD) fra Yale University School of Medicine.Han fullførte et internship ved University of Washington og gikk på jobb som postdoc med Lefkowitz. Fra 1987 til 2003 var han forsker ved Howard Hughes Medical Institute. Den nåværende Kobilka Lab er på Stanford University. I 2007 bladet vitenskap Han ringte sin undersøkelse på argentins struktur en av årets gjennombrudd.

Forskningen fra Lefkowitz begynte i 1968, da han kom til stillingen til en forsker i systemet for National Institutes of Health (NIH). Hans arbeid var relatert til studien av reseptoren for adrenokortikotrop hormon (ACTH).

Vitenskapelig rådgiver Lefkowitz skulle bruke radioaktivt merkede ligander (molekyler som reseptoren reagerer på) i eksperimenter: Det lysende molekylet, som stikker til reseptoren, burde ha indikert sin posisjon.

Det var en vakker plan; men Lefkowitz klarte ikke å innse det. Nå forstår vi hvor vanskelig det er: det er få reseptorer, og de blir ikke gravd inn i membranen, men flyter frem og tilbake langs den. To år senere klarte ikke fruktløse eksperimenter med adrenokortikotrop hormon og dets reseptor Lefkowitz å oppnå suksess, men ikke helt de han håpet på. Han utviklet en teknikk for nøyaktig beregning av konsentrasjonen av det opprinnelige hormonet i plasma ved hjelp av radiohormon.(Lefkowitz RJ, Roth J, Pastan I, 1970. Radioreceptoranalyse for adrenokortikotrop hormon: Ny tilnærming til polypeptidhormoner i plasma).

Deretter ble Lefkowitz invitert til å jobbe ved Duke University. Han scoret et lag og skiftet oppmerksomheten fra ACTH til adrenalin og dets reseptorer. På dette feltet gjorde han sine viktigste funn.

Det skal bemerkes at på den tiden var det ganske mye kjent om reseptorene. For eksempel på 1960-tallet ble det oppdaget at adrenalin-virkningen på celler formidles av en spesiell type protein-G-proteiner (de er så kalt fordi de kan hydrolyse guanosintrifosfat – GTP).

Med andre ord, reseptoren på en eller annen måte binder til adrenalin det på en eller annen måte påvirker G-proteinet, som på en eller annen måte forårsaker en slags reaksjonskaskade i cellen. Nøkkelspørsmålet her er – på hvilken måte Alt dette skjer, og det var ikke noe svar på dette spørsmålet. I den vitenskapelige verden ble et bredt spekter av teorier brukt til å forklare reaksjonsarbeidet, selv de mest villige, for eksempel at det ikke er noen reseptor, og at adrenalin selv på en eller annen måte klarer å trenge inn i cellen og forandre stoffskiftet.

Så Lefkowitz og hans team begynte å utforske adrenal reseptorene. I tjeneste hadde de en nyMetoden utviklet av Lefkowitz for nøyaktig å beregne konsentrasjonen av et hormon, og i dette forskningsområdet, er kunnskapen om eksakt konsentrasjon halvparten av kampen. I mange år har forskere falt adrenalin eller dets analoger på celler eller celleekstrakter; Forholdet mellom konsentrasjonene av forskjellige stoffer ble målt nøye Beregnede termodynamiske konstanter; undersøkte samspillet mellom proteiner. (I løpet av denne tiden ble det vist at det finnes to typer adrenalinreseptorer, α og β, og at mer enn det, består hver av disse typer av flere undertyper, Lefkowitz-teamet jobbet primært med β-adrenoreceptorer). Og nå, etter et tiår med monotone eksperimenter, i 1980, klarte forskerne til slutt å utvikle en teori om funksjonen av G-proteinkoblede reseptorer som var i overensstemmelse med alle dataene som ble oppnådd. Denne teorien (i moderne forstand) er som følger.

Adrenoreceptoren flyter i cellemembranen. På membranets indre side er G-proteinet som består av tre underenheter – α, β og γ – og koblet til guanosindifosfat (BN) -molekylet svakt festet (eller ikke festet i det hele tatt).Så lenge et adrenalinmolekyl ikke sitter på reseptoren utenfor, oppfører det seg helt fredelig og harmløst.

Men det er verdt reseptoren å møte adrenalin, da den begynner med en kompleks konformasjonsjustering, forårsaker ved første sterk adherens av G-protein, og deretter aktivering og separasjon. Aktivering av G-proteinet er at der fra slike sjokk molekyl guanosin-difosfat (GDP) er erstattet med et molekyl av guanosintrifosfat (GTP), og den deler seg i to deler – a-subenheten koblet til GTP, flyter i en retning, og bundet sammen ved β og y – til en annen. Vi kan si at, etter å ha koblet til liganden, tiltrekker reseptormolekylet G-proteinet til seg selv, og sparker det så langt bort, slik at dette proteinet faller i stykker.

De to resulterende delene av proteinet, som har møtt visse molekyler (mange arter av slike molekyler, og de kalles sekundære mediatorer), forårsaker at deres aktivering (eller tvert imot deaktivering avhenger av typen mediator), som igjen fører til en eller annen kaskade reaksjoner som endrer metabolismen og cellens skjebne generelt. A-underenheten spiller hovedsakelig i disse spillene, men for β-dimeren vises også en viss aktivitet.Vedlegget av et lite molekyl til en liten reseptor kan således forårsake reelle celle-omarrangementer.

Vær også oppmerksom på hvor fleksibelt dette systemet er: avhengig av hvilken sekundær mediator som kommer under den varme hånden (eller hva er det?) Av den tilsvarende delen av proteinet kan kaskader i cellen være helt forskjellige.

Ja, men hva skjer neste med G-protein-underenhetene? De kommer gradvis til liv. A-underenheten hydroberiserer GTP til BNP før eller senere; det "slår av" hennes aktivitet, og hun "legger opp" med γ-dimeren og gjenforenes med den. Etter det svømmer hele, inaktivt, BNP-relatert G-protein opp til noen reseptor, som det lider tilstrekkelig affinitet til, og forbinder det med. Som regel er denne reseptoren allerede aktivert av en ligand (G-protein har den høyeste affiniteten for det), og hele historien gjentar seg igjen.

Det var en stor teori. Selv om hun forklarte bare arbeidet med adrenalinreseptoren, var det mye. Men det var bare halvparten av dagens Nobel-funn. Den andre halvdelen var fremdeles foran.

Fig. 1. Skjema for teorien om trigeminalkomplekset. Bilde fra www.nobelprize.org

Rundt den tiden da Lefkowitz fremsatte denne teorien (den ble kalt "trigeminalkompleksteorien"), kom en ung postdok kalt Brian Kobilka til hans laboratorium. Lefkowitz satte bare for sine ansatte en ambisiøs oppgave å finne genet som koder for adrenoreceptoren for å få dette proteinet i store mengder, for å finne ut hvordan det skal være i sin struktur og forstå hvordan det binder seg til liganden og dermed sparker G-proteinet og generelt – hvorfor flyter i membranen.

Denne oppgaven var ikke bare ambisiøs – på den tiden var det praktisk talt umulig å løse det. Å finne et enkelt gen i hele det store genomet var vanskeligere enn å finne en nål i en høstack. Hvis denne oppgaven ikke ble tatt av Brian Kobilka, men av noen andre, ville det trolig ikke blitt løst.

Men Kobilka ble preget av ekstraordinær stædighet, tålmodighet og oppfinnsomhet – leseren vil fortsatt kunne bekrefte dette. Han lærte (sammen med andre ansatte fra Lefkowitz laboratoriet) å isolere denne reseptoren i store mengder, dechifrerte aminosyresekvensen i deler, og basert på denne sekvensen samlet et helt gen i stykker og klarte å klone det.Nå hadde forskere nukleotidsekvensen av β-adrenoreceptor-genet, og i tillegg kunne de få dette proteinet i ubegrensede mengder ved kloning.

Og det viste seg at dette proteinet har syv transmembrane domener.

Syv domener! Seven! – akkurat så mye som det var i en helt annen, helt forskjellig fra β-adrenoreceptoren på ingen måte, som reagerer på lyset av rhodopsinreseptoren. Det kan bety en kjempeflott ting. Dette kan bety at operasjonsmekanismen for disse to reseptorene er den samme og beskrives av modellen av trigeminalkomplekset.

Fig. 2. Bilde av β-adrenoreceptor på tidspunktet for binding til liganden og G-proteinet. Fra www.nobelprize.org

Det er vanskelig å selv beskrive hva dette gjennombruket betydde for vitenskapen. Det ble raskt klart at ikke bare β-adrenoreceptoren og rhodopsin, men også bomtrentDe fleste andre kjente reseptorer på den tiden. (Nå er omtrent tusen av slike reseptorer kjent, de formidler kommunikasjon mellom celler, og takket være dem vi ser, hører, lukter, føler og smaker.) Den ekstraordinære fleksibiliteten til cellene i deres reaksjoner på miljøforandringer ble umiddelbart klar: den samme reseptoren koblet til samme ligand,kan forårsake helt forskjellige reaksjoner i cellen, avhengig av hvilke bestemte G-protein-underenheter flyter i cytoplasma (det er mange variasjoner av disse underenhetene), hvilket sett av sekundære mediatorer er der, og så videre. Umiddelbare utsikter for eksponering for disse reseptorene for forskning og medisinske formål ble umiddelbart åpnet (nok det å si at nesten halvparten av de medisinene som nå er produsert påvirker disse reseptorene på en eller annen måte). Og straks ønsket jeg å studere disse reseptorene videre.

Og her oppnådde Brian Kobilka stor suksess. Han forlot Lefkowitz laboratoriet og gikk på jobb ved Stanford University. Og der, i mer enn tjue år, prøvde han å skaffe seg et β-adrenoreceptor-krystallogram for øyeblikket da han var forbundet med liganden. For alt annet enn Kobilka, ville denne oppgaven være uoppløselig. Faktum er at teknologien for å oppnå krystallogrammer er godt utviklet bare for vannoppløselige proteiner. P-adrenoreceptoren er fettløselig – den må flyte i fosfolipidmembranen. Kobilka brukte helt fantastiske teknikker og endelig oppnådde sitt mål i fjor: et bilde av en fungerende β-adrenoreceptor ble oppnådd.


Like this post? Please share to your friends:
Legg att eit svar

;-) :| :x :twisted: :smile: :shock: :sad: :roll: :razz: :oops: :o :mrgreen: :lol: :idea: :grin: :evil: :cry: :cool: :arrow: :???: :?: :!: